Șase gene care nu au fost raportate anterior au fost descoperite ca adăpostind mutații rare ale liniei germinale care se asociază cu riscul de cancer. Studiul, publicat în Nature Genetics, pe 29 octombrie, a identificat 34 de gene asociate cu riscul de cancer, inclusiv patru gene noi asociate cu creșterea riscului de cancer și două gene asociate cu scăderea riscului de cancer.
„În general, studiul nostru demonstrează puterea secvențierii întregului genom la scară largă în căutarea genelor asociate cancerului și a potențialelor ținte terapeutice”, scriu autorii, conduși de cercetător Kari Stefansson. „Majoritatea genelor descrise se asociază cu locuri specifice de cancer, dezvăluind noi perspective asupra mecanismelor biologice implicate în predispoziția la cancer”.
Descoperirea variantelor germinale în genele BRCA1 și BRCA2, precum și în genele asociate cu sindromul Lynch, au condus la îmbunătățirea depistării precoce a cancerului și la dezvoltarea de medicamente țintite. Pentru a îmbunătăți înțelegerea cancerului și viitoarele opțiuni de screening și tratament, este de mare interes să se descopere mai multe variante de risc de cancer cu impact moderat până la ridicat. „Aproximativ 5 până la 10% din cancere pot fi atribuite variantelor patogene germinale din gene care conferă un risc ridicat de cancer. Acestea contrastează cu variantele poligene, în care fiecare genă mutantă are un efect relativ mic și afecțiunile apar ca urmare a multor variante genomice”, explică Stefansson.
Pentru studiu, Stefansson și colegii săi au analizat trei seturi mari de date genetice de la indivizi de origine europeană, inclusiv 130.991 de pacienți cu cancer și 733.486 de controale. Subiecții au inclus 431.079 de indivizi britanici/irlandezi din UK Biobank, dintre care toți au fost supuși secvențierii întregului genom; 387.986 de islandezi, dintre care 63.460 au fost supuși secvențierii întregului genom și 45.768 de norvegieni, dintre care 2.576 au fost supuși secvențierii întregului genom. „Am comparat secvențele genomice ale pacienților cu 22 de tipuri diferite de cancer cu cele ale persoanelor fără afecțiune pentru a identifica locurile polimorfice în care acestea diferă”, explică Stefansson, adăugând că pragul statistic pentru stabilirea semnificației a fost definit în funcție de numărul de teste efectuate. Variantele de secvență care s-au dovedit a fi asociate cu diferite tipuri de cancer au fost apoi validate într-o cohortă de 1 932 de pacienți danezi care au fost supuși secvențierii întregului genom.
În total, studiul a evidențiat 34 de gene asociate cu cancerul, dintre care șase nu au fost raportate anterior.
Echipa de cercetători a descoperit patru gene care nu fuseseră raportate anterior, asociate cu riscul de apariție a cancerului: BIK pro-apoptotică pentru cancerul de prostată (OR = 1,9); ATG12 implicată în autofagie pentru cancerul colorectal (OR = 2,81); TG pentru cancerul tiroidian (OR = 1,96); și CMTR2 atât pentru cancerul pulmonar (OR = 3,95), cât și pentru melanomul cutanat (OR = 3,41). În plus, cercetătorii au găsit două variante rare care au fost asociate cu un risc scăzut de cancer. Mai exact, s-a constatat că pierderea AURKB protejează împotriva oricărui tip de cancer (OR = 0,84), iar pierderea PPP1R15A a fost asociată cu un risc cu 53% mai mic de cancer de sân (OR = 0,47).
În general, explică Stefansson, identificarea variantelor liniei germinale are două utilizări majore. În primul rând, identificarea genelor ne va ajuta să „punem în lumină” natura carcinogenezei, ceea ce este esențial pentru dezvoltarea de noi tratamente. În al doilea rând, dacă sunt identificate variante rare de secvență care conferă un risc ridicat de cancer, aceasta permite ca individul să fie supus unui screening regulat pentru cancerul respectiv.
„Din studiu reiese absolut clar că există variante extrem de rare în genom care contribuie la patogeneza unor afecțiuni foarte frecvente. Acest lucru înseamnă practic că va trebui să continuăm să secvențiem din ce în ce mai multe genomuri pentru a căuta variante din ce în ce mai rare care contribuie la afecțiuni”, spune Stefansson.
În prezent, echipa lărgește numărul de biobănci și de persoane utilizate în studiile lor și include date privind secvențele genetice ale persoanelor de origine non-europeană, în special cele de origine africană și sud-est asiatică. „Unul dintre punctele slabe ale majorității studiilor genetice din lume este că s-au concentrat pe persoanele de origine europeană. Aceasta reprezintă o rămășiță a filosofiei coloniale care trebuie abordată”, spune Stefansson.
